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Tos crónica



La tos crónica resistente al tratamiento es la tos que persiste durante más de tres meses a pesar del tratamiento basado sobre las recomendaciones. Los síntomas principales son la tos seca irritativa y también se puede hallar globo faríngeo, disnea y disfonía.

Su fisiopatología es compleja e incluye sensibilidad al reflejo tusígeno, sensibilización central y periférica y movimiento paradojal de las cuerdas vocales inferiores. A menudo aparece tras una infección virósica. Se han estudiado varios tratamientos durante la última década, como las intervenciones foniátricas y el empleo de neuromoduladores de acción central, como la gabapentina y la pregabalina.

Introducción
La tos crónica afecta al 8-10% de la población adulta. El tratamiento de estos pacientes suele ser difícil y la respuesta terapéutica a menudo es limitada. En esta revisión se resumen varios avances importantes, entre ellos los nuevos conceptos que la consideran como un trastorno neuropático, los resultados de varios estudios aleatorizados publicados recientemente, los enfoques terapéuticos actuales y recomendaciones basadas en la evidencia para la tos crónica inexplicada.
Prevalencia
La tos crónica se define como tos que dura más de tres meses. La prevalencia de tos en la población se estima en el 2,3-18% de los adultos. La prevalencia de tos crónica en los pacientes respiratorios ambulatorios es del 10% - 38%. Metanálisis y estudios de distintos países muestran que la prevalencia de tos crónica varía entre el 3,2% y el 14,1% de la población. Los metanálisis tuvieron la limitación de que la definición de tos crónica no fue la misma en todos los estudios.
La tos es más frecuente entre los fumadores que entre los no fumadores y su prevalencia aumenta con la concentración media anual de dióxido de nitrógeno, las partículas totales en suspensión y las partículas menores de 10 μm de diámetro en la atmósfera. Un relevamiento de 10032 pacientes derivados a especialistas en 11 países halló que la tos era más común entre los 50 y los 70 años y más frecuente en las mujeres (66%). La mediana de duración de la tos fue de 6,5 años. Los síntomas persistieron en el 60% de los pacientes a pesar del tratamiento.
La tos impacta considerablemente sobre la calidad de vida. Los pacientes con tos crónica experimentan disminución de su calidad de vida e interrupción de las actividades de la vida cotidiana. Puede producir depresión y persistir durante meses o años, a pesar de la investigación sistemática y el tratamiento de las causas conocidas.
Fuentes
Se buscaron en PubMed las publicaciones sobre el tema desde julio de 1960 hasta julio de 2015, incluyendo estudios aleatorizados controlados, estudios clínicos controlados o revisiones sistemáticas. Se incluyeron asimismo las recomendaciones del American College of Chest Physicians (ACCP) sobre tos crónica.
Definición y terminología de la tos crónica resistente al tratamiento
La tos es una actividad refleja con elementos de control voluntario. Forma parte del sistema somatosensitivo que incluye la sensación visceral, la respuesta motora refleja y las respuestas conductuales asociadas.
La tos también es un síntoma de muchas enfermedades respiratorias frecuentes y puede ser aguda (duración menor a tres semanas), subaguda (duración de tres a ocho semanas), o crónica (duración mayor a ocho semanas).
La tos persiste en el 0 - 46% de los pacientes que consultan a especialistas a pesar de la evaluación y el tratamiento según las recomendaciones aceptadas. Este trastorno se denomina tos crónica resistente al tratamiento (TCR), tos idiopática crónica o tos crónica inexplicada. Se la diagnostica cuando no se pueden identificar las causas de la tos crónica (tos crónica inexplicada o idiopática) o cuando la tos persiste tras su investigación y el tratamiento de los trastornos relacionados con ella (tos crónica resistente al tratamiento).

Síndrome de hipersensibilidad vinculado a la tos crónica
Investigaciones recientes destacaron las similitudes entre la tos crónica y los trastornosneuropáticos, la función de la hipersensibilidad al reflejo tusígeno y la hipersensibilidad de las respuestas laríngeas (la laringe tiene la mayor concentración de receptores tusígenos) en la tos crónica.
El reciente concepto de síndrome de hipersensibilidad vinculado a la tos crónica agrupa a todos los pacientes con tos crónica, clasificándolos en diferentes subtipos. Este síndrome se asocia con hipersensibilidad de la laringe y las vías aéreas superiores. Se lo considera como un trastorno de los nervios de las vías aéreas superiores causado por hipersensibilidad a irritantes inocuos, como resultado del aumento de la sensibilidad mucosa de los receptores tusígenos. Se cree que enfermedades antes tratadas como causas de tos crónica –como el asma, la rinosinusitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)- son diferentes fenotipos del síndrome. La TCR se considera un fenotipo del síndrome de hipersensibilidad a la tos; aunque no se conoce el factor precipitante, que se cree que es el reflujo gastroesofágico.
El concepto de síndrome de hipersensibilidad a la tos puede explicar, entre otras cosas, por qué la tos a menudo es resistente al tratamiento de los trastornos asociados y por qué puede aparecer sin una enfermedad asociada. Es también coherente con la observación de que la TCR a menudo comienza como una infección de las vías aéreas superiores.
Las limitaciones son que mucha de la evidencia que apoya el síndrome de hipersensibilidad a la tos se basa sobre la opinión de especialistas y que no hay maneras de confirmar objetivamente la hipersensibilidad a la tos. Además tampoco se determinó cómo el concepto de ese síndrome explica el origen de otros síntomas, como los síntomas laríngeos y el cansancio, que a menudo coexisten en pacientes con tos crónica.
El grupo de trabajo de la European Respiratory Society examinó la importancia clínica del síndrome en un relevamiento de 44 líderes de opinión en 14 países. La mayoría (89%) respondió que es un concepto útil, que puede imitar a otras enfermedades pulmonares o extrapulmonares (82%) y que es diferente de la hiperreactividad bronquial (82%). Hubo menor acuerdo entre los participantes sobre los mecanismos implicados.
Aunque se caracteriza por hipersensibilidad de los nervios aferentes, al no haber pruebas cuantitativas sólo se lo puede diagnosticar por la historia clínica. Se necesitan por lo tanto otros estudios para determinar la fisiopatología del síndrome de hipersensibilidad a la tos.
Hipersensibilidad laríngea
La hipersensibilidad laríngea es otro concepto nuevo. Se la define como el aumento de sensibilidad de la laringe a estímulos inocuos que producen síntomas de parestesia laríngea, con tos, disnea, disfonía o espasmo laríngeo.
En muchos pacientes, los síntomas de tos crónica se localizan en la laringe. Por ello, el término hipersensibilidad laríngea puede ser un concepto útil que define una alteración sensorial. La sensación de parestesia laríngea es esencial y quizás más molesta para los pacientes que la tos. El cuestionario de hipersensibilidad laríngea puede ser útil. Es un cuestionario validado, que comprende 14 puntos agrupados en subescalas de dolor/térmica, irritación y obstrucción.
El síndrome de hipersensibilidad vinculado a la tos crónica se puede superponer con otros síndromes de hipersensibilidad laríngea. La hipersensibilidad vinculada a la tos crónica se puede activar en las vías aéreas inferiores, como así también en la laringe, como parte de la hipersensibilidad laríngea. Otras manifestaciones de esta última son el movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores, el globo faríngeo y la disfonía por tensión muscular. Tanto en la hipersensibilidad vinculada a la tos crónica como en la hipersensibilidad faríngea varias enfermedades pueden actuar como desencadenantes: el reflujo gastroesofágico, la rinosinusitis, el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina 1, el asma y la enfermedad eosinofílica no asmática.


Patogenia de la tos crónica resistente al tratamiento

Hipersensibilidad del reflejo tusígeno

La hipersensibilidad del reflejo tusígeno es una característica clave de la TCR que involucra a la sensibilización del reflejo tusígeno tanto periférica como central. Es una respuesta aferente a la estimulación que activa las neuronas sensitivas con transmisión neural por el nervio al núcleo del tracto solitario del tronco encefálico. Estas fibras se integran en un circuito del tronco encefálico responsable de generar el patrón motor básico de la tos, que proporciona emisión coordinada a través de las vías neuronales motoras frénica, intercostal, laríngea y abdominal a los músculos que participan en la tos.
La tos a menudo se produce tras una infección de las vías aéreas superiores que puede dañar la mucosa de estas vías y causar cambios neuropáticos inflamatorios en los nervios sensitivos. La tos repetida activa la liberación de mediadores químicos que aumentan la tos a través de mecanismos inflamatorios.
Sensibilización periférica
La sensibilización periférica en la tos crónica se puede producir en zonas donde la sensibilización es mediada por el vago, como la laringe, el esófago, la faringe, la cavidad nasal y los bronquios. Mediadores inflamatorios como la histamina y las prostaglandinas sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes de la tos y reducen el umbral para ésta.
En la TCR esto se asocia con aumento de la expresión de los receptores TRPV1 en las terminaciones nerviosas no adrenérgicas y no colinérgicas. Se produce así tos tras la exposición a estímulos tusígenos de bajo nivel, como el humo (hipertusia). Esta hipersensibilidad se puede medir por la inhalación graduada de capsaicina, que activa los receptores TRPV1. En la TCR hay notable hipersensibilidad del reflejo tusígeno a la capsaicina.
Sensibilización central
La sensibilización central se caracteriza por aumento de la excitabilidad en las vías sensitivas centrales. Hay parecido entre la TCR y otros trastornos con sensibilización central, como el dolor neuropático. Las parestesias, la hiperalgesia y la alodinia (dolor desencadenado por un estímulo no doloroso) son características del dolor neuropático y también se pueden hallar en la TCR. Estas características se pueden obtener por la anamnesis y confirmar por pruebas sensitivas cuantitativas, como el desafío con solución salina hipertónica, la prueba de sensibilidad al reflejo tusígeno por evaluación endoscópica con fibra óptica de la deglución con pruebas sensitivas.
Varias líneas de evidencia apoyan la participación de mecanismos neurales centrales en la tos crónica. La alotusia, un síntoma de la TCR, es una característica clave de la sensibilización central que se puede confirmar mediante pruebas sensitivas cuantitativas, donde los pacientes con CR tienen resultados anormales en relación con controles sanos. Estudios funcionales por resonancia magnética (RM) demuestran activación cortical durante la tos y ésta está aumentada en pacientes con tos crónica. Asimismo, la respuesta de la TCR a neuromoduladores de acción central, como la gabapentina, la pregabalina, la morfina y la amitriptilina proporciona más evidencia de la sensibilización central.
Se sugirió que múltiples fuentes de estímulos coinciden para producir TCR y que es necesario tratarlas simultáneamente.
Movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores
La TCR se asoció con el movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores (MPCVI), un patrón motor laríngeo anormal con aducción de las cuerdas vocales inferiores durante la inspiración tras un estímulo. Los síntomas son disnea inspiratoria, estridor y estrechez de la garganta. Esta superposición clínica sugiere que estos síntomas podrían ser características de una única enfermedad de base.

Características clínicas de la TCR
Los pacientes con TCR sufren accesos intermitentes de tos seca, que se suele originar en la zona laríngea. Los desencadenantes son estímulos no tusígenos que normalmente no producen tos, como el aire acondicionado y la fonación (alotusia) y dosis muy bajas de estímulos tusígenos (hipertusia). Las molestias y parestesias laríngeas también son desencadenantes. La tos puede persistir durante meses o años. En algunas pacientes el inicio de la tos se asocia con la menopausia y es posible que la disminución de los estrógenos potencie la sensibilidad al reflejo tusígeno.
El 42% de los pacientes refieren que su tos comienza con una infección viral y el 36-43% siguen con tos tres meses después de la infección.
Los pacientes con frecuencia refieren síntomas laríngeos además de la tos. Se observa disfonía en el 40% de los pacientes con TCR y hablar es un desencadenante frecuente de los episodios de tos. La hipersensibilidad laríngea y la hipersensibilidad al reflejo tusígeno están aumentadas en relación con los controles sanos. El cierre reflejo de la glotis en respuesta a un irritante laríngeo, llamado reflejo del cierre glótico, también está aumentado en los pacientes con tos crónica.


Diagnóstico de la tos crónica resistente al tratamiento

Evaluación principal

El problema se diagnostica cuando la investigación y el tratamiento de las causas conocidas no conducen a la resolución de la tos. Se debe efectuar una evaluación inicial e investigar síntomas de alarma que sugieran una causa subyacente grave de la tos. Ante una hemoptisis, antecedentes de tabaquismo intenso o alteraciones en el examen respiratorio o en la radiografía de tórax se deben indicar estudios para descartar cáncer, infección crónica u otra enfermedad grave. Si no se identifican síntomas de alarma la evaluación se puede centrar en diagnósticos asociados con tos crónica que tienen causas específicas remediables o buena respuesta al tratamiento. Entre éstos se incluyen el asma, la bronquitis eosinofílica, la rinitis, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, la ERGE y la apnea obstructiva del sueño.
La TCR es un diagnóstico de exclusión. Una evaluación de la tos crónica basada sobre recomendaciones es parte esencial de la investigación de estos pacientes. Una vez finalizada ésta y tras la revisión de los resultados, si la tos persiste el paciente podrá recibir el diagnóstico de tos crónica resistente al tratamiento.
Evaluación secundaria
Se pueden considerar diversas investigaciones en una segunda etapa, entre ellas la nasoendoscopia. El examen laríngeo con nasoendoscopia flexible podrá identificar lesiones laríngeas o patrones motores alterados que quizás contribuyan a los síntomas. La nasoendoscopia con desafío con olores o ejercicio se puede emplear para provocar síntomas de MPCVI que contribuirán a confirmar el diagnóstico. La nasoendoscopia puede identificar signos de reflujo laringofaríngeo, especialmente si hay edema o eritema de la zona cricoaritenoidea.
Un examen sistemático de la estructura y la función laríngea estará indicado en aquellos pacientes con síntomas laríngeos. Por último la nasoendoscopia puede identificar la presencia de MPCVI y paresia motora.

Tratamiento de la tos crónica resistente
Recomendaciones recientes de la ACCP identificaron cuatro clases de tratamiento avaladas por estudios aleatorizados controlados (EAC): tratamientos no farmacológicos, corticosteroides inhalados, tratamientos neuromodulatorios y otros tratamientos. Los dos adelantos terapéuticos principales durante la última década son los enfoques no farmacológicos, como el tratamiento foniátrico y el empleo de neuromoduladores de acción central. Aún no hay evidencia para apoyar el empleo de enfoques no farmacológicos antes del tratamiento médico. Se recomienda la investigación exhaustiva por un neumonólogo o un otorrinolaringólogo antes de emplear esos enfoques.
Tratamientos no farmacológicos
Una revisión sistemática avaló la estrategia de supresión de la tos basada sobre la foniatría y la fisioterapia.
Los siguientes fueron los estudios analizados:
1-. UN EAC investigó 87 pacientes con TCR aleatorizados a foniatría o a un curso de educación en hábitos de vida saludables. La puntuación de tos disminuyó significativamente en el grupo que recibió foniatría en relación con el grupo placebo.

2. El primer estudio prospectivo investigó a 24 participantes con TCR, 14 de los cuales sufrían también MPCVI. Al igual que en el estudio anterior, los participantes recibieron cuatro sesiones de foniatría. La calidad de vida medida con el cuestionario Leicester sobre tos (LCQ) mejoró de 10,5 a 16,2 (P = 0,001) en el grupo TCR+ MPCVI y de 10,4 a 17,5 (P =0,01) en aquéllos con solo TCR. La sensibilidad al reflejo tusígeno con la prueba de capsaicina mejoró de 5,88 μmol/l a 15,7 μmol/l (P = 0,008) en el grupo TCR+ MPCVI y de 2,94 μmol/l a 7.84 μmol/l (P = 0,04) en el grupo con sólo TCR. La MPCVI se resolvió en ocho de 10 participantes.

3. En el segundo estudio prospectivo, con 17 participantes con TCR, se examinó el efecto de la intervención foniátrica sobre las pruebas de sensibilidad al reflejo tusígeno. La puntuación LCQ tras cuatro sesiones de foniatría mejoró de 13,5 a 16,9 (P = 0,002). La frecuencia de la tos descendió de 72,5 a 25,0 toses/hora (P = 0,009).

4. El tercer estudio prospectivo evaluó una intervención de fisioterapia con 23 pacientes con TCR. La intervención consistió en educación sobre los hábitos de vida, ejercicios de supresión de la tos, reentrenamiento respiratorio e higiene vocal. Las puntuaciones LCQ mejoraron de 12,4 a 15,1 (P < 0,001). La frecuencia de la tos medida en una escala de Likert de siete puntos mejoró de 5,4 a 4,3 (P = 0,001). Los trastornos del sueño mejoraron de 4,5 a 3,6 puntos en la misma escala (P = 0,02).
5. La revisión retrospectiva estudió a 16 pacientes con TCR sometidos a ejercicios de reentrenamiento respiratorio con un fonoaudiólogo. Quince de ellos informaron mejoría de la tos. Asimismo mejoraron el índice de síntomas de reflujo, el MPCVI y los umbrales de sensibilidad laríngea.
Evaluación fisiopatológica
El primer paso del tratamiento de la TCR es la evaluación fonoaudiológica de las características fisiopatológicas del trastorno, entre ellas la necesidad imperiosa de toser, el MPCVI y los síntomas vocales. La información obtenida indica la estructura y el centro del programa de tratamiento conductual.
Necesidad imperiosa de toser. La evaluación de los desencadenantes de la tos y de la necesidad imperiosa de toser proporciona información valiosa sobre el control de la tos de la persona. Se puede efectuar la exposición formal a posibles desencadenantes, que pueden ser olfatorios, respiratorios, de la voz, el ejercicio y la deglución. Es posible entrenar a los pacientes en estrategias para suprimir la tos una vez reconocida la necesidad imperiosa de toser, antes de que comience la tos.
Evaluación de la voz. La evaluación de la voz es parte del tratamiento foniátrico de la TCR, ya que los síntomas laríngeos son frecuentes en ésta. La evaluación puede desencadenar la tos y el grado en que esto ocurre se mide durante la evaluación. También proporciona información sobre la coordinación de la respiración y la fonación que quizás no sea evidente durante la conversación informal.
Evaluación laríngea. Los pacientes con frecuencia sufren molestias laríngeas y el examen de la musculatura oral siempre encuentra una cavidad oral seca. La deshidratación es común en la TCR. A menudo se halla tensión de la musculatura laríngea extrínseca alrededor de las zonas tirohioidea y genihioidea. Esta tensión se podría deber a la tos o a que los pacientes mantienen su laringe en tensión en un intento inconsciente de evitar desencadenar la tos. Una evaluación de la deglución en 33 pacientes con TCR y 28 con tos y MPCVI halló que todos tenían resultados significativamente peores en la prueba de deglución cronometrada que los controles sanos.
Tratamiento foniátrico
El tratamiento foniátrico tiene cuatro componentes: educación, estrategias de supresión de la tos, entrenamiento en higiene vocal y consejería psicoeducativa. Sus objetivos son mejorar el control voluntario de la tos al enseñar a los pacientes a identificar las sensaciones que precipitan la tos y a sustituirla por otra respuesta, por ejemplo un ejercicio de respiración o de deglución y cambiar las conductas que contribuyen a la irritación laríngea.

Tratamiento farmacológico
Neuromoduladores. Los neuromoduladores de acción central, como la gabapentina, la pregabalina, la morfina, la amitriptilina y el baclofen, actúan sobre el aumento de la sensibilización neural que participa en la patogenia de la TCR. Todos ellos mejoraron la calidad de vida en relación con la tos en pacientes con TCR. Aunque estos tratamientos son prometedores, sus efectos adversos pueden ser graves.
Una revisión sistemática del tratamiento neuromodulador para la TCR incluyó ocho estudios—dos EAC que se comentan más abajo y seis estudios de observación.‑
Morfina. Un estudio cruzado doble ciego controlado por placebo del sulfato de morfina de liberación lenta (5 mg) incorporó a 27 pacientes con TCR. La puntuación LCQ media fue 12,3 puntos al inicio del estudio, 13,3 con placebo y 15,5 con morfina. Se observó buena tolerancia a la morfina, siendo la constipación y la somnolencia los efectos adversos más frecuentes.
Gabapentina. La gabapentina se une a la subunidad α2δ del canal de calcio dependiente del voltaje y regula así la liberación de neurotransmisores. Si bien se la creó originalmente como un antiepiléptico, ha sido más útil en los síndromes de dolor neuropático. Aún no se determinaron los mecanismos específicos de acción de la gabapentina en el tratamiento del dolor y la tos neuropáticos.
UN EAC de gabapentina aleatorizó a 62 no fumadores con tos resistente al tratamiento a gabapentina 1800 mg/día como la dosis máxima tolerable o a una dosis emparejada de placebo durante 10 semanas. La gabapentina aumentó significativamente la calidad de vida relacionada con la tos, al disminuir la intensidad y la frecuencia de la tos. El inicio de acción fue dentro de las cuatro semanas. Sin embargo, la mejora de la puntuación LCQ no se sostuvo tras la suspensión del tratamiento y la puntuación LCQ volvió a los valores previos al inicio del estudio. El 31% de los participantes refirió efectos adversos, entre otros, confusión, mareos, sequedad bucal, cansancio, náuseas, visión borrosa. Estos efectos adversos de la gabapentina a menudo limitan su empleo, pero pueden disminuir con el tiempo.
Amitriptilina. La amitriptilina se investigó en un EAC de 28 pacientes con TCR. Se aleatorizó a los pacientes a recibir amitriptilina, codeína o guaifenesín durante 10 días. Se observó una repuesta mayor del 50% con la amitriptilina en relación con la codeína o el guaifenesín.
Baclofen. El baclofen se investigó como un posible antitusivo, pero no se efectuaron estudios aleatorizados. Un estudio no aleatorizado comparó el efecto del baclofen 20 mg, baclofen 10 mg y placebo sobre la sensibilidad del reflejo tusígeno en 41 voluntarios sanos. En los pacientes que recibían 20 mg de baclofen, la sensibilidad al reflejo tusígeno disminuyó tras 14 y 28 días, pero no se observaron cambios significativos con 10 mg de baclofen o con placebo. Otro estudio no aleatorizado evaluó los efectos del baclofen en 16 pacientes y halló mejorías de la tos, de la sensibilidad al reflejo tusígeno y del número de episodios de reflujo. No obstante, no se pueden sacar conclusiones sobre la eficacia de este fármaco hasta que no se disponga de EAC.
Asociación de tratamiento farmacológico y no farmacológico. Un EAC aleatorizó a 40 pacientes a tratamiento foniátrico asociado con pregabalina 300 mg o a tratamiento foniátrico asociado con placebo. La intensidad y la frecuencia de la tos y la calidad de vida en relación con la tos mejoraron en ambos grupos. No obstante, la mejoría de estos parámetros fue significativamente mayor con el tratamiento foniátrico asociado con pregabalina que con el tratamiento foniátrico solo.
Es importante destacar que, a diferencia de la gabapentina, los síntomas no empeoraron cuando se suspendió la pregabalina. El reflejo tusígeno a la capsaicina también mejoró en ambos grupos terapéuticos.
Aunque la foniatría y los neuromoduladores mejoran la tos, tienen limitaciones: la foniatría disminuye la tos, pero no la elimina y los neuromoduladores tienen efectos colaterales y una respuesta terapéutica que no es sostenida. Estos tratamientos actúan sobre diferentes aspectos de las vías de la tos y por lo tanto los tratamientos asociados podrían proporcionar una resolución más completa de la tos.
Corticosteroides inhalados. La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias (bronquitis eosinofílica) es una causa importante de tos crónica que puede aparecer aislada o como parte del asma, la rinitis o la tos atópica. Los corticoides inhalados son eficaces para esta entidad. Dos de tres EAC de corticoides inhalados, entre ellos mometasona, budesonida y beclometasona, no mostraron mejoría significativa de la intensidad de la tos. No hubo efectos adversos.
La evaluación óptima de la bronquitis eosinofílica exige medir los eosinófilos de las vías respiratorias (del esputo inducido o el lavado broncoalveolar) o el óxido nítrico exhalado. Debe formar parte de la investigación de la TCR. Un EAC no halló efectos útiles de la budesonida inhalada sobre la tos en pacientes con tos crónica inexplicada que no sufrían asma o eosinofilia.
Una revisión sistemática para evaluar si los corticosteroides inhalados podrían curar la tos crónica inexplicada en adultos identificó ocho EAC con 570 participantes. Los estudios eran de buena calidad, pero su heterogeneidad en cuanto a la duración de la tos y la exclusión de otros trastornos relacionados con ella impidió el análisis del criterio principal de valoración (la cura).
Otros tratamientos
Se cree que la ERGE es un factor que contribuye a la tos crónica, ya que el reflujo de contenido gástrico (ácido y no ácido) al esófago y las zonas laringofaríngeas estimula la tos. La ERGE sintomática se debe evaluar y tratar si está presente antes del diagnóstico de TCR.
Una prueba con altas dosis de esomeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, en pacientes con TCR en ausencia de ERGE sintomático no tuvo utilidad alguna para la intensidad de la tos o la calidad de vida. Esto sugiere que la tos no se debe al reflujo ácido y no avala el empleo de tratamiento empírico antirreflujo.
Un estudio de observación de 67 pacientes con ERGE y tos sometidos a gastroplicatura fundoplicatura mostró mejoría de la tos en el 85% de los pacientes. El estudio tuvo limitaciones por la ausencia de una medida estandarizada de la tos y de un grupo de control.

El bromuro de ipratropio, un broncodilatador empleado para tratar el asma, se investigó para la TCR. Un EAC halló reducción significativa de la intensidad de la tos y buen perfil de seguridad. Trabajos ulteriores identificaron un efecto inhibidor de esta clase de fármaco sobre los receptores neuronales TRPV1.
Evaluación de los resultados del tratamiento
Se recomienda obtener siempre los parámetros de resultados tras el tratamiento de la TCR, mediante herramientas validadas, como el índice de intensidad de la tos, el LCQ, y el cuestionario de hipersensibilidad laríngea. Pruebas como el monitoreo ambulatorio de la frecuencia de la tos y la sensibilidad al reflejo tusígeno se pueden emplear para proporcionar mediciones objetivas. Los fonoaudiológos pueden emplear también mediciones objetivas de la voz para monitorear los cambios foniátricos después del tratamiento.
La TCR en otras enfermedades
La tos crónica puede ser un síntoma incapacitante en enfermedades como el cáncer de pulmón, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las enfermedades pulmonares intersticiales. En estas situaciones la tos se considera un trastorno crónico explicado, pero resistente al tratamiento.
Cáncer. Una revisión sistemática de los tratamientos antitusivos en el cáncer halló que la morfina, la codeína, la dihidrocodeína, la levodropropizina y el cromoglicato de sodio tenían cierto efecto sobre la tos, aunque todos los estudios tenían riesgo de sesgo.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La carga sintomática de la tos es alta en la EPOC. La tos crónica productiva es frecuente y a menudo se la considera el primer síntoma de EPOC. Los pacientes con tos crónica tienen mayor riesgo de progresión de la enfermedad y de reagudizaciones que pueden hacer necesaria la hospitalización. Se puede evaluar el tratamiento foniátrico y farmacológico en la EPOC.
La tos en la fibrosis pulmonar idiopática. La fibrosis pulmonar idiopática es la más común de las enfermedades pulmonares intersticiales y la tos es un síntoma prominente, pero no universal. Se estima que está presente en el 84% de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y es más frecuente en los que nunca fumaron o en los que tienen enfermedad más avanzada. La tos puede ser muy debilitante y afectar la calidad de vida. Es un factor pronóstico independiente de progresión de la enfermedad. La causa de la tos no es evidente. La sensibilidad al reflejo tusígeno en esta enfermedad responde a la prednisolona y los corticoides.
Nuevos tratamientos para la TCR
Se evaluaron varios tratamientos novedosos. Un EAC cruzado, doble ciego evaluó un antagonista oral (AF-219) del receptor purinérgico (P2X3) en la TCR. Los receptores P2X3 en los nervios aferentes vagales contribuyen a la hipersensibilidad de las neuronas sensoriales y el tratamiento con AF-219 se asoció con una reducción del 75% en la frecuencia de la tos en relación con el placebo. Se produjo disgeusia en el 88% de los participantes, seis de los cuales abandonaron el tratamiento por este motivo.
Las recomendaciones
La comparación de las recomendaciones para la tos de la ACCP, la Lung Foundation of Australia (Cough In Children and Adults: Diagnosis and Assessment; CICADA), la European Respiratory Society (ERS), la British Thoracic Society (BTS) y la Japanese Respiratory Society (JRS) halló que éstas no siempre coinciden. Algunas se dedican a la TCR, mientras que otras cubren un amplio espectro de trastornos con tos. La diferencia en las recomendaciones quizás se deba al distinto momento en que se publicó cada una. Esto apoya la necesidad de revisiones continuas y de actualización de las normas.
Algunas recomendaciones se contradicen con otras. Por ejemplo, las normas CICADA recomiendan una prueba empírica de corticoides inhalados, mientras que las recomendaciones de la ACCP no los aconsejan para pacientes con pruebas negativas para hipersensibilidad bronquial y eosinofilia. La ACCP sugiere que la importancia de los neuromoduladores para el tratamiento en relación con las intervenciones foniátricas se debe definir y que se necesita conocer mejor el perfil de efectos adversos. Como éstas, se encuentran otras varias contradicciones.

Conclusión
Se publicaron varios adelantos sobre los conocimientos teóricos, la evaluación y el tratamiento de la TCR durante los últimos 10 años. La TCR se reconoce como una entidad clínica. El concepto de hipersensibilidad neuronal en la TCR en la actualidad se amplió para incluir la hipersensibilidad laríngea y los componentes centrales. Los programas terapéuticos exitosos para la TCR emplean tratamientos dirigidos contra la hipersensibilidad laríngea y central, como la foniatría y los neuromoduladores.
Loa pacientes que consultan por tos crónica deben recibir una evaluación sistemática que cubra las causas tratables de tos crónica, así como la hipersensibilidad laríngea y central. Son necesarias más investigaciones sobre el síndrome de hipersensibilidad a la tos a fin de determinar su fisiopatología e identificar los criterios diagnósticos y las opciones terapéuticas.
Debido a que las características clínicas de la TCR y la hipersensibilidad laríngea se superponen, se debe determinar la asociación entre el síndrome de hipersensibilidad a la tos y el síndrome de hipersensibilidad laríngea. La fisiopatología de la TCR comprende la hipersensibilidad al reflejo tusígeno, la sensibilización periférica y central y el movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores. La reconceptualización de la TCR como una neuropatía sensitiva y como parte del espectro de trastornos con hiperreactividad laríngea ampliará las opciones  terapéuticas y la investigación.
Aunque la TCR es de difícil tratamiento, algunos tratamientos como la foniatría y los neuromoduladores son prometedores. Por último, la tos puede estar presente en enfermedades como el cáncer, la fibrosis pulmonar idiopática y la EPOC. Si bien estas enfermedades no se consideran como TCR, la evaluación y el tratamiento de ésta puede disminuir la intensidad de la tos en estas enfermedades.

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